私の研究室の焦点は、ヒト糖尿病性網膜症のさまざまな表現型の病因と発達に重要な役割を果たす分子メカニズムにあります。 全エクソームシーケンシング研究と、患者と適切なコントロールの調和のとれた表現型分析を組み合わせることにより、糖尿病性網膜症のような複雑な疾患を研究しています。 細胞培養と動物モデルを使用して、糖尿病性網膜症の治療のための新しい治療戦略につながる、網膜細胞型、血管および非血管による遺伝子調節経路とネットワークを開発することを計画しています。 私たちの目標は、糖尿病性網膜症の遺伝的メカニズムを理解するための新しい遺伝的変異とタンパク質を特定し、新しいバイオマーカー、改善された治療法、精密医療の開発を支援することです。
糖尿病の期間は、糖尿病性網膜症(DR)の進行の最も強力な予測因子ですが、一部の糖尿病患者は、糖尿病の期間が長いにもかかわらず、DRをまったく発症しないか、非常に軽度のDRを発症します。 同様に、すべての糖尿病患者が、視力を脅かす糖尿病性黄斑浮腫(DME)または増殖性糖尿病性網膜症(PDR)の表現型を発症するわけではありません。 また、DMEにおける抗VEGF(血管内皮増殖因子)薬への反応は変動し、30〜40%の患者(「良好な反応者」)のみが治療によく反応します。 DRの表現型およびDMEにおける抗VEGF治療反応性の変動性は、遺伝的要因の潜在的な役割を示唆しています。 今日まで、遺伝的研究–連鎖解析、候補遺伝子、およびゲノムワイド関連解析(GWAS)–およびDRの非遺伝的研究は限られた成功しか収めていません。 明確に定義された、臨床的にサポートされている表現型戦略を使用して、DRの進行または保護におけるまれな遺伝的変異の役割、およびDMEにおける抗VEGF応答をよりよく理解するために、現在DRGen研究を実施しています。 私たちの協力者は、ハーバード大学のジョスリン糖尿病センターとアルバカーキ大学のインディアンヘルスサービス(IHS)です。 全エクソームシーケンシング(WES)を使用して、ヒトゲノムのコード領域全体を体系的に検索し、従来のGWASやリンケージ解析では特定できないDR感受性遺伝子や変異体を検出しています。
初期の糖尿病性網膜症の特徴のXNUMXつは、血液網膜関門の崩壊、つまりヒト網膜の周皮細胞の喪失です。 糖尿病の実験動物では、周皮細胞の「ドロップアウト」には、糖尿病の網膜で見られる周皮細胞の喪失の前兆である可能性のある周皮細胞の剥離と移動の新しいメカニズムが含まれているようです。 糖尿病性網膜症の初期段階における「周皮細胞機能不全」は、内皮細胞と周皮細胞の物理的相互作用の変化、および内皮透過性バリアを調節する周皮細胞の能力をもたらす。 周皮細胞と内皮細胞の相互作用をサポートするPDGF、TGF-β、およびアンジオポエチンの定義された役割に加えて、網膜に影響を与える疾患で変化する可能性のある重要な役割を果たしている可能性があります。 現在、糖尿病動物から単離された周皮細胞と内皮細胞の転写プロファイルを調べています。 私たちのRNA転写研究は、糖尿病性網膜症における血管細胞の相互作用と機能の調節における周皮細胞の関連遺伝子の役割への洞察を提供してきました。 この作業は、視力を脅かす糖尿病性黄斑浮腫患者のための改善された治療戦略の開発に役立ちます。
私たちの最近の研究では、糖尿病性網膜症の血液網膜関門の変化において炎症がどのように非常に重要な役割を果たすかを調査しました。 炎症カスケードは、網膜での単球輸送と糖尿病でのミクログリアの活性化で始まります。 ケモカイン(CCl2、CCL5など)は、初期の糖尿病性網膜症でレベルが大幅に上昇するため、このカスケードの重要なプレーヤーです。 ノックアウトマウスと薬理学的アプローチを使用することにより、初期の糖尿病で見られるような網膜血管漏出の増加を防ぐケモカイン阻害剤の戦略を確立しました。 さらに、網膜内皮透過性の増加における潜在的なメディエーターとしてのカテプシンDを発見しました。 また、私たちのチームは、BRBの変化とケモカインとの相互作用におけるアンジオポエチン-2(Ang-2)の役割を初めて強調しました。 私たちの研究に基づいて、糖尿病性黄斑浮腫および黄斑変性症患者のAng-2経路を対象としたいくつかの臨床試験が現在進行中です。
私の以前の研究では、網膜および脈絡膜の血管新生におけるマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)やウロキナーゼなどのプロテイナーゼの役割に取り組んでいました。 私たちは初めて、網膜の血管新生プロセス中の細胞移動におけるこれらの酵素の役割を確立しました。 また、動物モデルで網膜血管新生をうまく抑制することができるMMPとウロキナーゼの特異的阻害剤を使用した新しい治療戦略を発見しました。 さらに、糖尿病性網膜症の血液網膜関門の変化におけるプロテイナーゼの役割を調査しました。 これらの酵素は、動物モデルに示されているように、糖尿病の網膜組織で有意に上昇していました。 私たちの研究は、これらの酵素が糖尿病の網膜血管の細胞間結合を分解するのに重要な役割を果たすことを初めて示しました。 この研究は、網膜血管新生の治療および網膜血管透過性の増加の防止におけるプロテイナーゼ阻害剤の開発、および糖尿病性網膜症における従来の抗VEGF剤に加えて潜在的な新しいクラスの阻害剤としてのこれらの薬剤の使用を強調した。
私は臨床研究者として、EDIC(糖尿病の介入と合併症の疫学)などの臨床試験に参加し、その結果を分析し、EDICの執筆委員会のメンバーとして研究結果の執筆に携わってきました。 この研究は、糖尿病性網膜症の進行を遅らせる上での厳格な血糖管理の重要性を強調しています。 集中的なインスリン療法は、1型糖尿病患者の眼科手術の長期的なリスクを軽減します。 また、糖尿病性網膜症の薬理学的アプローチ(READ-2、RIDE / RISE、DRCRプロトコルT、ブールバール、ヨセミテ)を使用した多くの臨床試験にも参加しています。
糖尿病性黄斑浮腫の参加者におけるファリシマブ(RO6867461)の有効性と安全性を評価するための研究
目的: この研究では、糖尿病性黄斑浮腫(DME)の参加者を対象に、8週間に8回(Q8W)のアフリベルセプトと比較して、XNUMX週間間隔で、または治療開始後のプロトコルで指定されたとおりに投与されたファリシマブの有効性、安全性、および薬物動態を評価します。
スポンサー: ホフマン・ラ・ロシュ
主任研究員: Arup Das、MD、PhD
臨床コーディネーター: マリヤ・ジムクテ
2型糖尿病患者の糖尿病性網膜症に対するセマグルチドの長期的影響。
目的: 目的は、T2D患者の糖尿病性網膜症の発症と進行に対する、両方とも標準治療に追加されたプラセボと比較したセマグルチドによる治療の長期的効果を評価することです。
スポンサー: ノボノルディスク
調査員: Arup Das、MD、PhD; 主任研究者:Mark Burge、MD
臨床コーディネーター: マリヤ・ジムクテ
ラニビズマブによる港湾配送システムの拡張調査。
目的: この研究では、新生血管の加齢性黄斑変性症(nAMD)の参加者を対象に、ラニビズマブ100 mg / mLとリフィルを24週間ごと(Q24W)に約144週間投与したポートデリバリーシステム(PDS)の長期的な安全性と忍容性を評価します。フェーズII試験GX28228またはフェーズIII試験GR40548のいずれかを完了した方。
スポンサー: ホフマン・ラ・ロシュ
主任研究者: ブライアンアングル、MD
臨床コーディネーター: マリヤ・ジムクテ
糖尿病予防プログラムの成果研究
目的: 耐糖能障害の存在により高リスクと選択された集団における2型糖尿病の発症を予防または遅延させるための集中的なライフスタイル介入またはメトホルミンの有効性を調べる多施設臨床試験。
スポンサー: 国立衛生研究所(NIH)
調査員: Arup Das、MD、PhD; 主任研究者:David Schade、MD
臨床コーディネーター: Janene Canady、RN
糖尿病の介入と合併症の疫学
目的: これは、糖尿病管理および合併症試験(DCCT)で研究された同じグループの全国的な長期追跡調査です。 この研究のボランティアは1型糖尿病を患っています。 EDICはこれらの参加者をフォローして、集中治療が網膜症、腎症、神経障害のリスクを軽減するかどうかを調べます。
スポンサー: 国立衛生研究所(NIH); 国立糖尿病・消化器・腎臓病研究所(NIDDK)
主任研究員: デビッドシェード、MD
調査員: Arup Das、MD、PhD
臨床コーディネーター: Janene Canady、RN