マシューカンペン研究所

上： Jessica Begay（MS学生）、Tamara Young（PhD学生）、Alexis Wilson（UPN学生）、Raul Salazar（Pharm.D。学生）、Katherine Zychowski、Ph.D。 （リサーチアシスタントプロフェッサー）。
ボトム： マシューカンペン博士（教授）、Guy Herbert（研究スペシャリスト）Russell Hunter（博士課程の学生）、Selita Lucas（研究スペシャリスト）、Jesse Denson、Ph.D。 （科学コミュニケーションディレクター）、Thomas Wilson（Pharm.D。学生）、Barry Bleske、Pharm.D。 （議長、薬局実務および管理科学）。

カンペン博士は、薬学部の心臓血管毒性学研究所を率いています。 同僚のBarryBleske、Pharm.Dが参加しました。 Katherine Zychowski、Ph.D。は、主に環境毒物の心血管への影響を調査しています。 現在の研究では、ナノマテリアル、ウラン鉱山由来の粒子状物質、オゾンなどの吸入された毒物が、体全体の血管にどのように悪影響を与える可能性があるかを理解する必要があります。

カンペン博士は、UNM臨床および翻訳科学センター内のKL2メンターキャリア開発プログラムを指揮しています。 彼はまた、の副所長でもあります 南西部の部族の土地でのUNM金属曝露と毒性評価（UNM METALS）スーパーファンド研究プログラムセンター。 これらのプログラムは、環境衛生および毒物学の研究をベンチからベッドサイドへ、またはコミュニティワークの場合のようにベンチからトレンチへと翻訳することを強調しており、この翻訳の関連性は、心臓血管毒物学研究所のアプローチの多くに組み込まれています。

研究テーマ

急性O3曝露後の神経血管ユニットでの重複する血液脳関門（BBB）障害と星状細胞活性化（Tyler et al。、Toxicol Sci、2019）。

1.揮発性有機空気毒性による冠状動脈狭窄の増強

大気汚染、特に粒子状物質（PM）は、世界の健康に大きな影響を及ぼします。世界保健機関は、完全には明確ではないメカニズムを通じて、年間800,000万人の心肺死を推定しています。 私たちのプログラムで進行中の作業により、燃焼源のPMと、全身の血管毒性を高める可能性のある関連するガス成分との間の相互作用が強化されることが明らかになりました。 肺によって提供される保護バリアにもかかわらず、全身の血管内皮は大気汚染毒性の脆弱な標的であり、PMとガス成分の組み合わせに敏感です。 炎症性内皮活性化の古典的な結果は、多種多様な汚染物質にさらされた動物と人間で観察できます。 このような反応は、アテローム性動脈硬化症の早期発症と、プラークの不安定性や破裂などの後期段階のイベントの中心です。 不明な点は、大気汚染の毒性が肺から血管系に伝達される経路です。 炎症性内皮活性化は、血液成分の酸化的修飾による大気汚染物質の吸入後に発生し、多くの汚染物質の一般的な作用様式を反映していると仮定します。 ディーゼルまたは二酸化窒素に曝露されたヒトから得られた血漿は内皮細胞を活性化し、肺から全身血管への毒性の伝達が血流で運ばれることを示唆している。 酸化LDL（LOX-1）およびCD36のレクチン様受容体を含む内皮細胞上のマルチリガンドスカベンジャーおよびパターン認識受容体は、一般的な血管病理学的応答に対する複雑な血清変化を低減する焦点接合部を表す可能性があります。 更新されたプロジェクトの目的は、元のプロジェクトからの1つの重要な発見を拡張することです。2）ガスとPMが相互作用して血管毒性を高め、XNUMX）吸入汚染物質が循環炎症の可能性を高めます。 したがって、目的1では、全身の血管毒性を促進する際のPMと揮発性有機化合物の相互作用を解明します。 ここでは、PMを自動車排出物のガス状部分と組み合わせると、PMの表面積と組成に応じて血管毒性が増強されると仮定します。 目的2では、組み合わせたエンジン排出量の成分と比較して循環炎症の可能性を測定し、複雑な混合物用に設計された新しい統計手法を使用して結果を分析します。 循環因子による急性内皮細胞活性化の効力は用量依存的であり、PMと気相の組み合わせによって悪化し、慢性的な血管リモデリングと酸化ストレスと相関すると仮定します。 最後に、目的3では、O36とMVEによって誘発される循環因子の肺生成と内皮反応の促進におけるCD1とLOX-3の相対的な寄与について説明します。 複雑な大気化学と血清組成が汚染曝露によって変化するにもかかわらず、マルチリガンド受容体CD36とLOX-1が内皮応答とNOS不活性化を媒介すると仮定します。

2.職業的ナノマテリアル曝露の全身的健康への影響

（以下のアンドリュー・オッテンズ博士と）：

人工ナノ材料（ENM）には未知の毒性の可能性があり、生物学的効果と物理化学的特性との関係は不確かなままです。 私たちの長期的な研究目標は、さまざまな特性と曝露条件のENMの効率的かつ正確な安全性プロファイリングを可能にし、人間の曝露リスクに関する意思決定を強化することです。 このアプリケーションでの私たちの目的は、全身毒性（主に血管および神経）につながる肺ENM曝露に起因する血清組成変化を決定することです。 以下の具体的な目的を提案します。これは、革新的なexvivo生物活性出力と高度な高分解能質量分析組成分析を組み合わせたものです。 最初の目的では、メタロプロテイナーゼ活性と炎症に関連する修飾された循環成分の肺起源のメカニズムを確認します。 証拠は、循環因子がa）ENMと肺細胞/分子成分の直接反応、またはb）メタロプロテイナーゼ活性の増加による分解副産物、および循環成分が内皮細胞表面パターン認識受容体を介して作用することに関連している可能性があることを示唆しています。 XNUMX番目の目的では、肺のENMによって誘発される血清腫の変化から生じる神経血管系および中枢神経系への影響を評価します。 ここでは、シーケンスタグベースのアルゴリズムを開発および最適化して、多層カーボンナノチューブ（MWCNT）応答性セローム内の内因性ペプチドの識別を強化します。これにより、脳血管系におけるENM誘発性の生物活性化と拡散性の評価が容易になります。血液脳関門を通過するENM応答性血清因子の分析。 最後に、XNUMX番目の目的では、職業的に曝露されたコホートに由来するサンプルのMWCNT関連の循環特性と炎症の可能性を評価します。 内皮活性化の観点から血清生物活性を評価し、カーボンナノチューブ/ナノファイバー曝露のマーカーである元素状炭素の個人呼吸ゾーン測定にリンクします。 このプロジェクトの完了時に、血漿媒介ENM毒性に影響を与える重要な生理学的および化学的要因を特定することを期待しています。 これらの研究が成功裏に完了することは、ENM曝露に関連する健康への悪影響を防止/軽減するための重要なステップを構成することが期待されます。

参加者の血清に対する内皮細胞応答からのケモカインリガンド2（CCL2）mRNAとの重み付けされた放棄されたウラン鉱山近接関連の線形回帰プロット（Harmon et al。、JESEE、2017）。

3.全身金属毒性の経路としての汚染された鉱山廃棄物粉塵の吸入

心血管疾患と代謝性疾患は全国的に増加しており、証拠の増加は、補助的な心血管疾患（CVD）要因としての環境汚染物質の役割を浮き彫りにしています。 ニューメキシコ州とナバホネイションには、多くの放棄された未修復の採掘地域が存在し、土地、水、空気を汚染し続けています。 鉱業廃棄物からの金属に富む粒子状物質（PM）の吸入は、影響を受けた地域社会で心血管疾患および肺疾患の認識されていないリスクをもたらす可能性があります。 空中PMの金属と心血管および肺の有害な転帰、特に慢性炎症性血管疾患との間には強い関連性があります。 ただし、毒物学の多くは、海運業界での残留油の燃焼により関連性のある可溶性形態の金属に焦点を合わせています。 米国南西部には、鉱業廃棄物が金属混合物の深刻な土壌汚染を引き起こし、高レベルのウラン（U）、銅（Cu）、バナジウム（V）、ニッケル（Ni）、およびヒ素（As ）、とりわけ。 混合金属汚染の歴史を持つコミュニティから得られた吸入粒子状物質の直接的および間接的なアテローム発生の影響を評価します。 作業モデルは、血管内皮の炎症反応を誘発する二次循環産物につながる肺の複雑な相互作用に関連しています。 CD36、TLR4などの免疫調節受容体、および酸化低密度リポタンパク質（LOX-1）のレクチン様受容体は、大気汚染の他の固体および気体成分に対する血管反応を仲介します。 血管の自然免疫応答を駆動する際の金属の影響はよくわかっていません。 鉱山廃棄物で汚染された部族地域からの金属に富むPMへの肺曝露は、酸化LDLなどの循環因子を生成し、免疫調節受容体に依存して、内皮細胞の炎症反応と機能障害を活性化すると仮定します。 次の目的は、この仮説に機械的かつ翻訳的な方法で対処します。 最初の目的では、全身の血管毒性と血清炎症の可能性を促進するという観点から、採掘地域から吸入された粉塵サンプルの効力を比較します。 XNUMX番目の目的では、金属が豊富なPMへの曝露に起因する内皮の活性化と機能不全の促進におけるoxLDLと免疫調節受容体の役割を調べます。 内皮機能障害と血管炎症の結果を評価するために、invivoおよびinvitroでoxLDL / LOX-1経路に選択的に拮抗します。 最後に、XNUMX番目の目的では、ナバホ族のコホートにおける風下の曝露をモデル化して、内皮損傷および血清炎症の可能性の循環マーカーとの関連を調べます。 風に吹かれたほこりへの曝露をモデル化し、炎症性/内皮損傷マーカー（oxLDL、可溶性ICAMおよびVCAM、エンドセリン-1）の結果とナバホネーションの252人のメンバーのコホートからの血清生物活性にリンクします。

最近の研究

私たちの出版物の選択

Tyler CR、Zychowski KE、Sanchez BN、Rivero V、Lucas S、Herbert G、Liu J、Irshad H、McDonald JD、Bleske BE、 カンペンMJ。 ガス-粒子相互作用の表面積依存性は、肺および神経炎症の結果に影響を与えます。 パートファイバートキシコール。 13年64：2016。PMID：27906023; PMC5131556

Zychowski KE、Sanchez B、Pedrosa RP、Lorenzi-Filho G、Drager LF、Polotsky VY、 カンペンMJ。 閉塞性睡眠時無呼吸症患者の血清は、冠状動脈内皮細胞に炎症反応を引き起こします。 アテローム性動脈硬化症。 254：59-66、2016年。PMID：27693879; PMC5097675

Harmon ME、Lewis J、Miller C、Hoover J、Ali AS、Shuey C、Cajero M、Lucas S、Pacheco B、Erdei E、Ramone S、Nez T、Gonzales M、 カンペンMJ。 慢性的に暴露されたナバホ族コミュニティにおける放棄されたウラン鉱山への住宅の近接性と血清炎症の可能性。 J露出科学環境エピデミオール。27：365-371、2017。PMID：28120833; PMC5781233

Aragon M、Topper L、Tyler CR、Sanchez BN、Zychowski KE、Young T、Herbert G、Hall P、Erdely A、Eye T、Zeidler-Erdely P、Ottens AK、 カンペンMJ。 肺の多層カーボンナノチューブへの曝露によって引き起こされる血清由来の生物活性は、血液脳関門の障害を介して神経炎症を誘発します。 Proc Natl Acad Sciアメリカ、114：E1968-E1976、2017。PMID：28223486; PMC5347541 

Zychowski KE、Kodali V、Harmon M、Tyler CR、Sanchez B、Ordonez Suarez Y、Herbert G、Wheeler A、Avasarala S、Cerrato JM、Kunda NK、Muttil P、Shuey C、Brearley A、Ali AM、Lin Y、Shoeb M、エルデリーA、 カンペンMJ。 レガシーウラン鉱山サイトに由来する呼吸可能なウラニルバナジン酸塩含有粒子状物質は、心肺毒性の増強を示します。 トキシコルサイエンス164：101-114、2018。PMID：29660078; PMCID：PMC6016706。

Tyler CR、Noor S、Young TL、Rivero V、Sanchez B、Lucas S、Caldwell KK、Milligan ED、 カンペンMJ。 加齢は、急性オゾン曝露によって誘発される神経炎症の結果を悪化させます。 トキシコル科学。163：123-139、2018。PMID：29385576; PMC5920500

Mostovenko E、Young T、Muldoon PP、Bishop L、Canal CG、Vucetic A、Zeidler-Erdely PC、Erdely A、 カンペンMJ、オッテンAK。 ナノ粒子曝露によって引き起こされる循環生物活性ペプチドームは、全身性炎症と血管機能障害を引き起こします。 パートファイバートキシコール。 16年20：2019。PMID：31142334; PMCが進行中です。