mPI:アリシア・ボルト博士
Alicia Bolt、PhDは、薬学部の助教授です。 Boltラボは、invitroモデルとinvivoモデルの両方を使用した金属毒物学に焦点を当てています。 研究室の現在の研究対象は、環境金属が周囲の腫瘍微小環境を標的とすることによって腫瘍の進行をどのように進めることができるか、および混合金属曝露が免疫機能障害にどのようにつながるかについての分子メカニズムを決定することです。 Boltラボは、金属誘発毒性と病状を特徴づけるツールとして、一次細胞分化モデルとマルチパラメーターフローサイトメトリーの使用に高い経験があります。
プロジェクト概要
タングステンは、人体への暴露が増加しているため、新たな毒物ですが、人の健康リスクに関する知識は限られています。 大きな研究ギャップのXNUMXつは、タングステン曝露の発がん性/腫瘍性リスクに関する知識が不足していることです。 重要なことに、いくつかのin vivo研究は、タングステンが腫瘍の促進を促進できることを示唆しています。 ただし、タングステンの曝露のどの形態と経路が腫瘍形成とその根底にある細胞/分子の作用機序を促進できるかを判断するには、さらに多くの研究が必要です。 実験的放射線療法後の乳がん患者のタングステンへの偶発的な曝露は、積極的な同所性乳がんマウスモデルを使用して動物実験を実施することにより、乳がんの進行と転移に対するタングステンの役割を調査することを促しました。 タングステン酸塩の経口曝露は、肺への乳がんの転移を促進し、転移部位での成長を増加させました。 興味深いことに、タングステンで増強された転移は、腫瘍の微小環境における間質の増強、重要なことに、腫瘍の進行を促進することが知られている癌関連線維芽細胞(CAF)と関連していた。 私たちの研究は、初めて、タングステンで増強された腫瘍促進のための潜在的な細胞作用機序を特定しました。 ただし、この複雑なプロセスでCAFが果たす役割はまだ解明されていません。 この提案では、新しい統合的アプローチを使用して、タングステンが腫瘍の微小環境を標的にして乳がんを促進する時期と方法を調査します。 目的1さまざまな形態のタングステン(経口タングステン酸塩、吸入タングステンカーバイド、および注入タングステン金属フラグメント)が腫瘍の微小環境を標的にして、乳がんの発生から転移までの進行にどのように影響するかを評価します。 最初の調査結果を拡張して、さまざまな形態のタングステンが乳がんの発生、成長、および肺、肝臓、骨、脳などの複数の部位への転移をどのように変化させるかを判断します。 AIM 2、invitroでのタングステン曝露後のCAF活性化を測定します。 以下の質問に答えます。 タングステンは間質前駆体からのCAF活性化を強化できますか? タングステンに曝露されたCAFは、腫瘍細胞の浸潤、成長、および免疫細胞の動員を促進しますか? そして、タングステンはCAFの活性化および/または動員を強化するために腫瘍細胞の手がかりを変更しますか? 最後に、AIM 3では、invivoモデルで転移を促進するためにタングステンで変更されたCAFの影響をテストします。 以下の質問に答えることにより、タングステンで改変されたCAFが肺ニッチの転移と成長を促進するかどうかを判断します。 肺のニッチにおけるタングステン強化CAFの発生源は何ですか? タングステンに曝露された担癌マウスの肺ニッチからのCAFは、サイトカイン/ケモカインプロファイルが変化していますか? そして、CAFはタングステンで増強された肺転移の重要なメディエーターですか? この提案の完了は、タングステンの毒物学的知識を拡張して、さまざまな形態のタングステンが乳がんの進行にどのように影響するかを判断し、腫瘍微小環境、特にタングステンで増強された乳房腫瘍形成におけるCAFの役割を定義します。
mPI:Xixi Zhou、PhD
Xixi Zhou、PhDは、薬学部の助教授です。 Zhouラボは、主に1)亜ヒ酸誘発毒物学と発癌の分子メカニズム、2)癌の発生における酸化/ニトロソ化ストレスとタンパク質酸化/ニトロソ化の関与、および3)質量分析(MS)ベースのプロテオミクス分析に関心があります。金属-タンパク質相互作用のため。
プロジェクト概要
ヒ素は、肝臓、尿路、皮膚、肺の癌を含むいくつかの人間の健康問題のリスクを高める主な要因であり、その中で肺癌は癌による死亡の主な原因です。 粒子状三酸化ヒ素(pATO)は、周囲の粒子状物質(PM)の成分として頻繁に観察されます。特に、米国南西部で一般的な、修復されていない露天掘りの場所や尾鉱の山から発生する粉塵に見られます。 可溶性亜ヒ酸の摂取と低溶解性のpATO吸入は、どちらも肺がん発症のリスクを高めます。 pATO吸入は肺発がんに関連する暴露経路ですが、pATOの生物学的影響を調査した研究はほとんどありません。 さらに、ヒ素誘発性肺発がんの根底にある分子メカニズムは不明のままです。 可溶性ヒ素の発がん性を調査した以前の研究は、pATO吸入に関連する人間の健康リスクを大幅に過小評価している可能性があります。 この作業の長期的な目標は、リスク評価のための定量的情報を提供し、人間の集団における吸入された粒子状ヒ素の健康への悪影響の防止を促進することです。 現在の提案の目的は、pATO曝露の発がんメカニズムを解明することです。 私たちの予備的な調査結果は、同じ濃度で、pATOが著しく多くの活性酸素種(ROS)を生成し、可溶性ヒ素よりも高いDNA損傷をもたらすことを明らかにしています。 したがって、粒子状ヒ素は、酸化ストレスの複合効果を通じて、可溶性ヒ素よりも肺発がんを誘発する可能性が高いと仮定します。 DNA損傷とDNA修復阻害。 さらに、私たちの予備的な結果は、環境に関連するレベルでのヒ素への曝露が、ゲノム上に体細胞変異のユニークなスペクトルを生成するのに十分であることを初めて確認しました。 現在の提案は、突然変異プロセスとその後の手術修復プロセスの読み出しとして、pATO曝露から生じる突然変異シグネチャーを分析することを目的としています。 この目的のために、以下の具体的な目的を提案します。目的1:ROS誘導および酸化的DNA損傷の観点からpATOのより高い効力を評価すること。 目的2:PARP-1などのDNA修復タンパク質のDNA結合配列特異性の変化を含むpATO曝露およびDNA修復メカニズムの変異シグネチャーを分析すること。 目的3:全エクソームシーケンシング(WES)を使用して、肺上皮細胞における慢性粒子状ヒ素曝露の形質転換および変異原性効果を評価し、形質転換に関連するタンパク質コード遺伝子の変異および欠失を特定する。 これらの目的を無事に完了すると、酸化ストレス、DNA損傷、DNA修復阻害の相乗作用など、細胞固有の変異シグネチャーとその原因を特定することにより、粒子状ヒ素誘発性肺発がんに関する科学的知識が向上します。
mPI:Xiang Xue、PhD
Xiang Xue、PhDは、生化学および分子生物学部門の助教授です。 彼の研究室は、炎症性腸疾患(IBD)と結腸直腸癌(CRC)の分子メカニズムの研究に焦点を当てています。 彼は、細胞株と腸内培養、マウスモデル、患者組織、およびさまざまな分子的および生化学的方法論を利用しています。 彼の研究の長期的な目標は、微量栄養素、特に鉄が多量栄養素や腸細胞とどのように相互作用するかを理解し、この知識を活用して、全身の栄養恒常性を変えることなく大腸炎や結腸直腸癌を治療する新しい治療法を開発することです。
プロジェクト概要
結腸直腸癌(CRC)は、米国における癌関連死の1番目の主要な原因です。 CRC発症のメカニズムを理解することは、治療を改善するために不可欠です。 マウスとヒトの両方で組織鉄が増加すると、結腸腫瘍形成が増加します。 ただし、鉄が結腸の発癌にどのように寄与するかについての正確なメカニズムはまだ不明です。 正常細胞と癌細胞の代謝の違いは、潜在的な新しい治療アプローチを明らかにするために調査されています。 多くの腫瘍細胞は、グルコース消費、グルタミン代謝、ヌクレオチド合成の増加を示します。 この提案は、鉄による細胞代謝の再プログラミングがDNA合成と結腸腫瘍形成を促進するという中心的な仮説を検証します。 この仮説は次のことに基づいています。2)鉄サプリメントが増加するのに対し、デフェロキサミン(DFO)による鉄のキレート化は患者由来のCRCコロノイドの成長と細胞増殖を阻害します。 3)高鉄食でマウスを治療すると増加し、低鉄食では結腸腫瘍の多様性、発生率、進行が減少します。 4)メタボロミクス分析により、過剰な鉄は、低酸素に依存しない「ウォーバーグ様効果」を促進し、コロノイドのペントースリン酸経路に燃料を供給することにより、グルコース刺激ヌクレオチド合成に影響を与えることが明らかになりました。 1)DFOによる鉄の制限は、コロノイドのヌクレオチド生合成経路におけるグルタミンの蓄積と代謝物の減少をもたらします。 これらの観察に基づいて、提案は次の2つの特定の目的をテストします。3)過剰な鉄がCRCのグルコース刺激DNA生合成に影響を与えるメカニズムを定義します。 XNUMX)CRCにおけるグルタミン依存性ヌクレオチド合成に対する鉄制限の影響を研究する。 XNUMX)鉄によって調節されるヌクレオチド代謝およびCRCにおけるDNAポリメラーゼの役割を特徴づける。 クリニックとの関連性が高いCRC患者由来のコロノイド培養、メタボロミクス分析、およびさまざまな動物モデルを利用します。 上記の目的を達成することは、腫瘍細胞がどのように鉄信号に適応して腫瘍増殖を促進するためのヌクレオチドを合成するかについての正確な分子メカニズムを提供するでしょう。 これらの研究は、鉄がCRCの成長と進行をどのように調節するかについての知識のギャップを埋めます。
mPI:Rama Gullapalli、MD、PhD
Gullapalli博士は、ニューメキシコ大学(UNM)の病理学および化学および原子力工学の学部の助教授です。 Gullapalliラボは、臨床ゲノミクスおよびバイオインフォマティクスの領域内で、新しいテクノロジーと従来の臨床および病理学の実践との融合に大きな関心を持っています。 この研究室は現在、1つの研究分野に焦点を当てています。2)次世代シーケンシングのハイスループット技術を使用した肝胆道癌の基本的な癌生物学、およびXNUMX)肝胆道癌患者の循環DNAの捕捉と分析のための非侵襲的で高感度の技術の開発。 Gullapalliラボでは、ハイスループットシーケンス、バイオインフォマティクス、分子生物学、ナノ粒子合成、システム生物学などのさまざまな手法を使用して、肝胆道がんを引き起こす根本的なメカニズムを理解しています。
プロジェクト概要
胆嚢がん(GBC)は、消化管で4,000番目に多い悪性腫瘍であり、ヒトの胆道系で最もよく見られます。 米国では、毎年約5,000〜8件のGBCの新規症例が診断されています。 5年生存率はわずか5%であり、生存率は悲惨であり、最も致命的な癌の8つとなっています。 GBCには、グローバルなホットスポットを伴う明確な地理的発生パターンがあります。 これらのホットスポットには、チリ、ボリビア、インド、米国のニューメキシコ州(NM)などの国が含まれます。 GBCの発生率は、ニューメキシコに住む白人と比較して、「マイノリティ-マジョリティ」のネイティブアメリカン(2〜4倍高い)とヒスパニック(1〜2倍高い)の間で異常に高くなっています。 NMにおけるGBC発生率の格差の根底にある理由は不明であり、胆嚢発がんの理解には重大なギャップがあります。 環境中の重金属曝露は、NMの少数派の間で見られるGBC格差の原因となる主要なリスク要因であると仮定します。 アメリカ合衆国南西部(NM、AZ、UT、NV)には、放棄された重金属鉱山という長い環境遺産があります。 これらの鉱山は通常、社会経済的に不利な状況にあるNMのネイティブアメリカンおよびヒスパニックコミュニティのかなりの数のすぐ近くにあります。 私たちのGBC仮説を証明するために、この提案ではニューメキシコ州の患者由来の胆嚢上皮細胞株の使用を提案します。 目的3は、術後胆嚢サンプルを使用して、民族性および性別に依存する方法で、GBCの体細胞変異の風景と主要な分子ドライバーを決定します。 目的3は、ニューメキシコ州で重要な3つの金属、ウランとカドミウムの曝露がGBリン酸化プロテオーム細胞のシグナル伝達調節不全に及ぼす影響を明らかにします。 特に、金属曝露によって引き起こされるPIXNUMXK-AktおよびMAPKシグナル伝達経路の変化の役割に焦点を当てます。 目的XNUMXは、NMで見られるGBC格差のメカニズムの説明として、胆嚢上皮バリアの破壊と創傷治癒に対するカドミウムとウランの曝露の影響を明らかにします。 目的XNUMXは、胆嚢発がんのよく知られた前提条件である慢性経壁炎症を引き起こすGB上皮バリアの金属誘発性破壊の役割を初めて確認します。 私たちの長期的な目標は、革新的なハイスループットバイオインフォマティクスアプローチを使用して、胆嚢発がんの分子メカニズムを理解することです。 この基礎科学の提案は、私たちの研究室で現在進行中の翻訳臨床イニシアチブに深く情報を提供します。 最後に、この提案は、ニューメキシコのネイティブアメリカンとヒスパニックのコミュニティで見られるGBCの格差を緩和するための、予防的な人口ベースのスクリーニング手段を可能にする確固たる科学的根拠も提供します。