NMARCの現在の研究とコアコンポーネント

主任研究員： エリンミリガン博士
共同研究者： アンドレア・アラン博士, ケビン・コールドウェル博士 & Nikolaos Mellios、MD、Ph.D。

PAEの影響を受ける生理学的プロセスの多くは、糖質コルチコイド（GC）によって制御されています。 ＧＣ耐性（すなわち、ＧＣの作用に対する感受性の低下）は、様々な慢性疾患に関連しており、それらのいくつかは、ＰＡＥ（例えば、免疫および炎症性障害、インスリン抵抗性）にも関連している。 生涯にわたるGCの応答性が確立されます 子宮内で 異常な糖質コルチコイドプログラミングの結果として。 PAEは、グルココルチコイド受容体（GR）DNA結合ドメインに結合する豊富に発現する長鎖ノンコーディングRNAである胎児脳成長停止特異的5（Gas5）を増加させ、GR依存性転写調節を阻害することによってGRプログラミングに影響を与えると仮定します。 Gas5レベルは出生後に大幅に減少するため、FK506結合タンパク質51（Fkbp51）が成人のGR依存性シグナル伝達の主要な調節因子としてGas5に置き換わり、継続的なGC耐性の原因となることを提案します。 確立されたPAEのマウスモデルを使用して仮説をテストします。 目的1では、コルチコステロン応答のデキサメタゾン抑制、炎症誘発性および抗炎症性サイトカインレベル、Fkbp5およびGas5プロモーターのメチル化のレベル、さまざまな特定のGR-のレベルなど、糖質コルチコイド耐性のいくつかの測定値に対するPAEの効果を評価します。調節された遺伝子転写物。 目的2では、ストレス時のGC応答の発達プログラミングと、マウスの離乳前の期間に発生する免疫反応低下期間に対するPAEの影響を調べます。 目的3では、ターゲットを使用します 子宮内で 出生前のGas-5の阻害または減少がPAEマウスの正常なGC感度を回復するという仮説をテストするための介入。

共同主任研究者： ダニエルサベージ博士 & デレクハミルトン
共同研究者： フェルナンドバレンズエラ博士

ヒスタミンHが₃ 受容体インバースアゴニストABT-239は、ラットの歯状回（DG）の長期増強（LTP）および記憶の保持におけるPAE誘発性の欠損を改善します。 さらに、PAEもHを増加させます₃ 受容体-エフェクターカップリングとHを高める₃ DG（Varaschin）におけるグルタミン酸放出の受容体を介した阻害 ら、 2018）。 私たちはそれを仮定します HのPAE誘導性差次的発現₃ 受容体アイソフォームは高められたHの基礎です₃ 受容体-エフェクターカップリングおよびHによるその治療₃ 受容体インバースアゴニストであるSAR152954は、これらのPAE誘発性の増強された抑制性反応を鈍らせ、グルタミン酸放出およびLTPにおけるPAE誘発性の欠損を改善します。  目的1では、HのrH3AおよびrH3CアイソフォームのmRNAおよびタンパク質発現に対するPAEの影響を調べます。₃ 受容体とPAEがHへの応答性をどのように変化させるかを調べる₃ アゴニストメチメピップおよびSAR152954。 目的2Aでは、PAEがinvitroでメチメピップおよびSAR152954に対する歯状顆粒細胞の応答性をどのように変化させるかを調べます。 目的2Bでは、これらの研究を、覚醒している自由に動いているラットの歯状回におけるグルタミン酸レベルの変化と組み合わせた生理学的反応の記録に拡張します。

主任研究員： ジョナサン・ブリッグマン博士
共同研究者： フェルナンドバレンズエラ博士

生活の質の測定に強い悪影響を及ぼしたため、FASDでは実行制御の障害がますます注目されるようになりました。 と緊密に協力する ジュリア・スティーブン博士 （コンポーネント5）、私たちは注意と認知制御の実行制御ドメインにますます焦点を合わせています。 臨床的には、認知制御は、複数の刺激タイプを提示し、被験者がターゲットに応答することを要求するが、非ターゲット刺激への応答を阻害する連続パフォーマンスタスク（CPT）を介して測定されます。 最近、齧歯類のタッチスクリーンの5つの選択肢のCPT（4C-CPT）を検証し、健康な被験者の脳波（EEG）とマウスのEEGのような硬膜記録からのパフォーマンス中に壁側ベータ振動信号の強い相同性の証拠があります。 スティーブン博士からの新しい臨床データは、PAEがCPTでの応答を差し控える能力を損なうことを示唆していますが、これらの欠陥の根底にあるメカニズムは理解されていません。 したがって、コンポーネント5は、タッチスクリーンXNUMXC-CPTを利用した注意と反応の抑制がPAEのマウスモデルで損なわれているかどうかをテストします。 PAEがこれらの行動を損なうという強力な予備的証拠を踏まえ、PAEがベータ振動シグナル伝達を大幅に変化させるかどうか、および変化がニューロンの発火パターンまたはタイミングへの影響に関連するかどうかを調べるために、硬膜でEEGのような記録と皮質内で記録を行うことを提案します。 高周波振動が皮質介在ニューロンの特定の集団によって制御されているという強力な証拠があり、多くの研究により、これらの集団がPAEによって変化することが示されています。 したがって、これらの神経細胞タイプの数と機能の変化を調べることにより、CPTタスクの赤字の推定メカニズムとして介在ニューロンの変化を調べます。

共同主任研究者： ジュリアスティーブン博士 & ディナヒル博士

私たちは、より広範なP50チームの強みを利用して、抑制機能に重点を置いて、FASDの子供たちの認知および行動の欠陥につながる根本的なメカニズムを調べます。 以前、SARTを使用してADHDの子供とFASDの子供を区別し、両方の集団で明らかになった注意欠陥に基づいて脳機能の違いを調べました。 興味深いことに、このタスクは、Go / No-Goタスクとしての抑制機能を調べるためにも使用できます。 コンポーネント5プロジェクトの目標は、FASDの小児の治療標的を特定することを目的として、健康な対照と比較してFASDの幼児の抑制機能を調べて神経振動の役割を理解することです。 タスクによって引き起こされる神経振動とタスクによって引き起こされる接続性の測定値を調べることと組み合わせて、fMRIとMEGの両方を使用して安静時の接続性も調べます。 私たちの前提は、安静時の状態で刺激に適切に反応する能力を仲介する上で神経振動が主要な役割を果たすということです。 6つの前臨床プロジェクトのうちの8つと組み合わせて、PAEにおける神経振動の役割を調べます。 以前の調査とは対照的に、XNUMX〜XNUMX歳の子供を調査します。 私たちは、子供たちの抑制機能の発達の軌跡に基づいて、この年齢範囲の子供たちを研究することに特に意欲的です。 タスクの指示に従って反応を阻害する能力はXNUMX歳までに発達し、反応を首尾よく阻害する能力は青年期を通して発達し続けます。 しかし、この実行機能は、学術的領域と社会的領域の両方での成功と高い相関関係があります。 したがって、発達軌道の早い段階で抑制機能が不十分なマーカーを特定することで、介入を成功させるための最良の時間枠が提供されると考えます。 抑制機能のこの失敗につながるメカニズムを理解することは、最適な介入を開発する上で重要な要素です。

出生前曝露クリニックは、出生前にアルコールおよび/または他の乱用物質に​​曝露された子供に学際的な評価を提供し、胎児アルコールスペクトル障害（FASD）スペクトルまたは出生前曝露に関連する他の障害の診断を決定します。 これらの評価には、簡単な身体検査、保護者へのインタビュー、子供の認知スキルと行動/適応機能のスクリーニングが含まれます。 私たちの評価チームには、小児科医、神経心理学者、作業療法士、ソーシャルワーカー、心理学者が含まれます。

私たちのフォローアップサービスには、学齢期の子供と青年のための包括的な神経心理学的検査と教育相談が含まれます。 神経心理学的評価は、子供の個々の学習と行動プロファイルの説明を、子供の固有の学習ニーズを満たすための行動介入と学術教育戦略の推奨事項とともに提供します。 IEPミーティングに参加し、学校の担当者と直接相談することができます。

主任研究者: Sharon L. Ruyak、准教授、看護大学

出生前のアルコール曝露 (PAE) は、胎児アルコール スペクトル障害 (FASD) として知られる一連の障害に関連しています。 FASD の推定有病率は学齢期の子供の間で 1.1% から 5% であり、米国で予防可能な発達障害の上位の形態の 40 つになっています。 4 ACE 以上を自己申告する人は、出生前のアルコール摂取のリスクがほぼ 5 倍高くなります。 しかし、FASD の発症リスクに対する PAE と ACE の相乗効果に関する調査は限られているため、FASD に対する感受性に影響を与える要因の理解における重大なギャップが強調されています。 遺伝子発現を調節するマイクロ RNA (miRNA) などのエピジェネティックなメカニズムは、発達中の胎児への PAE と母体の ACE の長期にわたる影響の伝達を仲介するメカニズムとして強く支持されています。 さらに、miRNA は胎盤の構造と機能に影響を与えることが示されています。 胎盤は、母親と胎児の間の重要なインターフェースであり、酸素、栄養素、ホルモン、老廃物の交換を促進します。 研究は、胎盤を横切る母体細胞と胎児細胞の双方向のトラフィックを示しているため、母体循環 miRNA は、このユニークなインターフェースを介して子孫の結果に影響を与える可能性があります。 私たちの 長期的な目標 PAEの影響を受ける女性と乳児を対象とした予防および治療戦略の開発を知らせるために、FASDに対する感受性に影響を与える根本的なメカニズムを理解することです。 このパイロット提案の目的 胎盤の健康と機能に関連する母体循環 miRNA を調べることであり、ACE の重大な病歴がある場合とない場合で、妊娠中にアルコールを摂取した個人間で発現レベルが異なります。 これを達成するために、1) miRNAシーケンシングを使用したPAEおよびACEの結果としての母体循環における異なるmiRNA発現プロファイルの特徴付け、および2) 可能性を同定するための標的遺伝子の濃縮分析によるPAEおよびACE相互作用に関連する新規シグナル伝達経路の同定。胎盤の発達、健康、および機能に関与する一般的な分子経路。 提案された作業が完了すると、胎盤機能の役割、および胎盤機能に対する母体循環因子の影響、新生児の神経行動学的転帰の変動性を調べる NIH への R01 提出のための予備データが提供されます。高リスクの母親と乳児、およびPAEの影響を軽減するための早期介入の可能なターゲット。

主任研究者: Nan Zeng、研究助教、予防および人口科学、小児科

FASD と診断された子供は、身体的、認知的、行動的、心理社会的問題など、社会で機能する能力に影響を与える可能性のあるさまざまな欠陥を示す可能性があります。 したがって、介入プログラムは、この集団の健康を促進することを目的としています。 FASD を持つ個人の生活の複数の領域を改善する有望な介入戦略の XNUMX つは、身体活動 (PA) です。 アクティブなライフスタイルの一般的な健康上の利点 (心血管系の利点など) とは別に、PA は認知機能のさまざまな側面、特に実行機能を改善することができ、生涯にわたって効果的であるように思われます。 今日の子供たちはテクノロジーの時代に生きており、積極的なビデオ ゲーム (エクサゲームなど) は、自由時間のエネルギー消費を促進および促進するための理想的なソリューションです。 市販の Exergaming が子供に与える潜在的な健康上の利点にもかかわらず、この PA モダリティは FASD の子供に対する介入戦略として十分に研究されていません。 このパイロット無作為化比較試験（RCT）は、 促進するためにエクサゲーミングを採用した、8 週間の在宅および家族中心の RCT を実施および評価する FASDの子供の家族における運動行動、抑制制御および注意. LeapTV™ を使用する予定です。これは、16 歳から 1 歳の子供向けに設計された市販の教育用 Exergaming システムで、動作による学習を強調します。 私たちは、2 人の親子ペアを募集して、XNUMX) 親の観点からのエクセゲーミング介入の採用と維持の実現可能性、受容性、適切性、可能性、および XNUMX) 子供の身体的および生物学的介入に対するそのような介入の予備的な有効性を評価することを目指しています。心理社会的健康上の利点。 この PA 介入プログラムは、健康的な家庭環境の概念をエクセルゲームに取り入れて、コンプライアンス、持続可能性、および譲渡可能性への影響を評価するという独自のアプローチにより、革新的です。 このパイロット スタディが正常に完了すると、この探索的設計プロセスの経験的基礎が提供されます。 このパイロット研究からの調査結果は、FASD を持つ子供たちのエクセガミングの適切な使用を知らせるだけでなく、将来の大規模なマルチレベルのマルチコンポーネント家族ベースの健康メディア介入試験の基礎を築きます。学校やコミュニティの設定に変換され、公衆衛生に重大な影響を与える可能性があります。

主任研究者: Valentina Licheri, Adjunct Assistant Professor, Department of Neurosciences

臨床研究では、胎児性アルコールスペクトラム障害 (FASD) と診断された子供の最大 80% が、短い睡眠時間、睡眠不安、就寝時の抵抗、睡眠断片化の増加、パラソムニアなどの重大な睡眠障害を示し、認知機能の発達や破壊的な行動に影響を与える可能性があることが報告されています。 . 出生前のアルコール曝露 (PAE) が睡眠覚醒行動に及ぼす影響を示すいくつかの前臨床および臨床研究にもかかわらず、分子メカニズムはよく理解されていません。 驚いたことに、FASDs の動物モデルを用いた比較的少数の研究で、睡眠生理学に対する発生期のエタノール曝露の影響が特徴付けられており、これらは高用量に焦点を当てており、血中濃度は 167 ～ 500 mg/dl でした。 ただし、米国および世界中の多くの集団で一般的に発生する中程度の PAE の影響は、まだ特徴付けられていません。 さらに、睡眠生理学を研究するための機械学習ベースの方法論でかなりの進歩があり、人間の睡眠段階に非常に似ているげっ歯類モデルのレム睡眠とノンレム睡眠の 5 つの新しいサブ段階が明らかになりました。 私たちの最近の調査では、低中程度の妊娠中のアルコール曝露が認知行動と皮質機能に性特異的な方法で影響を与えることができることが示されました。 中等度の PAE は、思春期のオスの子孫のグリア グルタミン酸トランスポーターを変化させました。これは、睡眠状態と覚醒状態の間で細胞外グルタミン酸の制御に関与しています。 妊娠中のアルコール曝露は、睡眠調節に関与するグルタミン酸受容体である mGluR40R タンパク質の有意な減少を誘発します。 介在ニューロン障害は PAE モデルで観察されており、睡眠状態全体での皮質介在ニューロンの重要な役割を考慮すると、睡眠障害との相関の可能性が示唆されています。 私は、齧歯動物が人間の妊娠の第 60 期と第 1 期に相当する時期に中等度のアルコールにさらされると、思春期の子孫の睡眠生理機能が乱されるという仮説を立てています。 この仮説を検証するために、脳波記録 (EGG) および筋電図 (EMG) 記録を実行する思春期の PAE オスおよびメス マウス (生後 XNUMX ～ XNUMX 日) の睡眠覚醒サイクルを研究し、AI ベースの手法を使用して睡眠のサブステージを特徴付けます。メソッド。 この XNUMX 年間のパイロット プロジェクトは、中程度の PAE モデルが睡眠構造に与える影響の最初の特性評価であり、FASD で観察される睡眠障害に関与する分子経路を特性評価するための新しい実験的枠組みを提供します。