パズルを解く

UNMの研究者は壊滅的な遺伝病の根本的な原因をからかう

結節性硬化症複合体（TSC） 世界中で80万人もの人々が苦しんでおり、肺、脳、皮膚、腎臓などの複数の臓器に影響を及ぼしています。 症例の約XNUMX％で、腎臓に嚢胞と良性腫瘍が形成され、最終的に腎不全を引き起こします。

この病気は遺伝的変異によって引き起こされることが知られていますが、これらの変異がどのように腎嚢胞の形成につながるのかは、今までよくわかっていませんでした。

ニューメキシコ大学内科の教授である腎臓内科医のManoocherSoleimani、MDは、パズルを解決し、この壊滅的な状態の潜在的な治療への道を示したチームを率いました。

今週公開された論文では 米国科学アカデミー紀要、Soleimaniと彼の同僚は、腎臓から尿路に液体を漏斗する集合管を裏打ちする細胞の組成と機能の予期しない変化が原因であると報告しています。

「腎臓はこの病気で嚢胞を形成し、それは拡大し続け、ますます大きくなります」とソレイマニは言います。 「良い治療法はありません。」

mTOR阻害剤と呼ばれるあるクラスの薬剤は、治療を受けた患者の約半数で嚢胞を縮小させる可能性がありますが、残りの半数は反応しません、と彼は言います。 そして、治療が中止されると、嚢胞は元に戻り、最終的に腎不全につながります。

突然変異がどのように嚢胞を形成し成長させるかを探求するにあたり、UNM、アルバカーキ退役軍人医療センター、ハーバード大学、シンシナティ大学、テネシー大学のSoleimaniらは、集合管内のXNUMX種類の細胞である主要細胞に焦点を当てました。挿入されたセル。 健康な腎臓では、主要な細胞が体液の輸送に関与し、挿入された細胞は酸を分泌します。

ソレイマニのチームは、特別に飼育されたマウスの「ノックアウト」系統を使用して、主要細胞におけるTSC遺伝子変異の影響をシミュレートし、腎臓に形成された嚢胞を調べました。

「私たちは、嚢胞の内側を覆う細胞が主要であると考えました」とソレイマニは言います。 「私たちは完全に間違っていました！ 嚢胞の内側を覆う細胞のXNUMX％は、挿入された細胞で構成されていました。 これは完全に予想外であり、報告されたことはありません。」

それでも見知らぬ人は、嚢胞が芽を出し、液体で満たされた嚢に成長するにつれて、遺伝的に正常な挿入細胞は、酸だけでなく液体も排出し、異なった振る舞いを始めました。 「それらは遺伝的に正常でしたが、異常な方法で機能していました」とソレイマニは言います。

この問題をより深く調査するために、チームは、元の嚢胞駆動変異と集合管での酸分泌を促進する重要な遺伝子の両方を欠いた「ダブルノックアウト」マウスを設計しました。 「驚いたことに、あるダブルノックアウトマウスモデルでは嚢胞のサイズと数が85〜90％減少し、別のダブルノックアウトモデルでは完全に予防されたことがわかりました」と彼は言います。

ソレイマニ氏によると、酸分泌遺伝子に焦点を当てることで、潜在的な治療法の「新しい道が開かれる」とのことです。これは、既存のFDA承認薬がその機能を抑制することが知られているためです。

VAメディカルセンターとUNM病院でも臨床ケアを提供しているソレイマニは、最近、TSCの腎臓嚢胞に関するさらなる研究のために米国退役軍人省から助成金を受けました。  

「私たちは、薬を使ってこれらの分子の活動を操作しようと提案しています」と彼は言います。 「最初はマウスで行いますが、TSC患者の世話をしている医師と連携し、次にこれらの薬を人間で試すために移動します。」