エンディコット研究所

まれに自然発生する突然変異は、ヒトにおいて、がんの発症に対するほぼ完璧な抵抗力（ラロン症候群）、生理的レベルを超える筋骨格の強さ（ミオスタチン遺伝子変異）、および寿命と健康寿命の延長（IGF1R遺伝子変異）など、並外れた表現型の根底にあることが分かっている。

エンディコット研究室では、定量的プロテオミクス、生化学、顕微鏡観察、細胞生物学、マウス研究を組み合わせ、長寿と非感染性加齢関連疾患に対する抵抗力を司る基本的な生物学的メカニズムの解明に取り組んでいます。現在進行中の主要プロジェクトは以下のとおりです。

（１）ミオスタチンに対する安全で安価な免疫療法を開発し、健康的な体組成を促進し、身体能力を向上させる。

（２）シャペロン介在オートファジーによる選択的タンパク質分解の制御機構を解明する。これは、ヒトのラロン症候群（がん耐性のある人）をモデル化したマウスを含む、長寿でがんに抵抗性のあるマウスにおいて有益なタンパク質変化をもたらす細胞内リサイクルプログラムである。

エンディコット研究所、2025年夏

研究

私たちは、希少な遺伝子変異が、がん、肥満・糖尿病、脂肪肝、サルコペニアなどの加齢関連疾患に対する抵抗力をどのように付与するのか、その生物学的メカニズムを研究しています。そして、これらの知見を活用し、それらの効果を再現する安全で拡張性の高い介入法の開発を目指しています。

現在、我々は2つの有益な機能喪失変異に注目している（ガーの三脚と gdf8).

1. GHR医師、科学者、一般の報道機関は皆、ラロン症候群の稀な患者が機能喪失変異ガーLS患者は、同様の環境条件で生活している従兄弟などの近親者では癌の発生率が正常であるにもかかわらず、自然発生的な癌を発症することはほとんどありません。これは、LSがヒトの癌発症に対する抵抗力の遺伝的基盤を構成していることを強力に示していますが、LS患者の癌抵抗力につながる細胞メカニズムは不明です。LS患者は、癌抵抗力に加えて、成長ホルモン（GH）抵抗性小人症を呈します。これらの表現型は、ghrノックアウト（KO）マウス（LSの標準的なマウスモデル）にも反映されており、正常な同腹仔と比較して、成体体サイズが50%減少し、癌の発生率が低く、インスリン感受性が向上し、寿命が約20%延長しています。これらの知見は、重要な疑問を提起します。ghrの喪失の下流で、癌化の可能性を低下させる細胞および細胞内変化とは何でしょうか？

最近の研究では、3種類の長寿で癌に強いマウス系統（ガー KO、 pou1f1 変異体やPTEN過剰発現体では、シャペロン介在オートファジー（CMA）と呼ばれる高度に選択的なタンパク質リサイクル機構が恒常的に活性化している。CMAは、CIP2A12、MDM213、変異体TP5314、TPT115、HK216などのいくつかの癌原性タンパク質を分解し、それによってその量を調節する。

我々（および他の研究者）は、CMAがプロテオームの一部を選択的に分解し、解糖、新規脂肪生成、翻訳、細胞質アセチルCoAの生成といった基本的な同化プロセスをダウンレギュレーションすること、そしてこれらの経路がghr KOマウスの肝臓でダウンレギュレーションされていることを発見した。

私たちは、定量的プロテオミクス、生化学、顕微鏡観察、細胞生物学、マウス研究を組み合わせた学際的な研究プログラムを活用し、シャペロン介在性オートファジー（CMA）に関する根本的な疑問に取り組んできました。

CMAは内分泌レベル、細胞レベル、および細胞内レベルでどのように制御されているのでしょうか？
CMAの標的は何であり、それらの分解は代謝、健康、寿命にどのような影響を与えるのか？

2. GDF8（ミオスタチン）ミオスタチン（遺伝子記号MSTN）は、サテライト細胞（筋幹細胞）の分裂と自己再生を阻害する循環ホルモンです。そのため、ミオスタチンは筋肉のサイズ、筋力、運動後の再生を抑制します。ミオスタチンはTGFβファミリーの分泌リガンドであり、パラクリン機能と内分泌機能の両方を有しています。MSTNにまれな遺伝性の機能喪失変異を持つヒトは、乳児の頃から異常に筋肉質で強く、重大な有害な表現型は示しません。MSTNに一塩基多型を持つ人は、筋力系のプロスポーツの一部で不均衡に多く見られます。MSTNのヘテロ接合型ノックアウトマウスは、筋肉量が増加し、筋力が増強され、正常対照群よりも15%長く生きます。ホモ接合型ノックアウトマウスは正常な寿命を持つが、高齢期には心機能の改善、心筋線維化の減少、骨密度の増加、血中インスリンおよびグルコース濃度の低下など、健康寿命の向上を示す兆候が見られる。

我々は、高価で特異的なMSTNエピトープを発現するウイルス様粒子（VLP）を開発しました。このVLPは、遺伝的に正常な雌雄マウスにおいて、全長MSTNタンパク質に対する免疫応答を誘導し、筋肉量の増加、握力の向上、および体脂肪量の減少をもたらします。米国特許出願中。

チームメンバー

ジョセフ・エンディコットの写真

S. ジョセフエンディコット博士
病理学科助教

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LinkedInの： https://www.linkedin.com/in/joseph-endicott-870195144/

エンディコット博士は、2016 年にイェール大学遺伝学部で博士号を取得しました。同学部では、マルティナ・ブルックナー博士のもとで、脊椎動物の臓器配置における左右非対称性の遺伝的および細胞的基盤を研究しました。その後、ミシガン大学のリチャード・ミラー研究室でポスドク研究を完了し、長寿マウス変異体におけるオートファジーの変化を研究しました。ミシガン大学で研究員として勤務した後、UNM HSC の病理学助教授に就任しました。現在は、(1) インスリン/PI3K 経路がシャペロン媒介オートファジーを制御するメカニズムと、(2) インスリンシグナル伝達が低下した長寿マウスのオートファジーの変化がプロテオームにどのように影響するかに興味を持っています。余暇には、運動、蘭の栽培、アイスクリーム作りを楽しんでいます。

エドゥアルド・ヘルナンデス・アコスタの写真

エドゥアルド・ヘルナンデス・アコスタ博士
病理学部ポストドクター

Email: ehernandezacosta@salud.unm.edu

LinkedInの： https://www.linkedin.com/in/eduardo-hernández-acosta

ヘルナンデス・アコスタ博士は2023年にニューメキシコ州立大学で博士号を取得し、都市の微気候が媒介動物による病気の伝染に与える影響を研究しました。 ヤブカ キャサリン・ハンリー博士の指導のもと、蚊の研究を始めました。その後、ニューメキシコ大学のアリソン・ケル博士の研究室に加わり、ハンタウイルスの複製速度論の研究に取り組みました。研究の関心が変わり、現在はシャペロンを介したオートファジー基質に特に重点を置き、PTEN 過剰発現がリソソームプロテオームに与える影響を研究しています。科学以外では、熱心なゲーマーであり、カウチミュージシャンでもあります。

キテリア・ジャックスの写真

キテリア・ジャックス、MA
病理学部准研究員

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Quiteria Jacquez 氏 (通称「Q」) は、2005 年に UNM に従業員として入社して以来、献身的な研究科学者として活躍しています。彼女は 2016 年に心理学の学士号、2022 年に油性科学の修士号を取得し、UNM の卒業生であることを誇りに思っています。この間、彼女は内科部門での炭疽菌の吸入毒性モデルや薬学部での前臨床医薬品のイメージングなど、多くの素晴らしいプロジェクトに貢献できたことを幸運に思います。最近では、Endicott 博士の研究室で、シャペロン介在性オートファジー (CMA) のメカニズムと、MAP4 依存性小胞輸送が CMA を制御する仕組みについてさらに学ぶことに興味を持っています。Q は家族と自由な時間を過ごすのが好きで、可能であれば主に屋外で遊んでいます (キャンプ、釣り、スポーツ、ハイキングなど)。