具体的な目的1- 価値と努力を対比させることで、msTBIにおける無関心の根底にあるメカニズムを解明する
無関心 msTBI 患者、非無関心 msTBI 患者間のタスク fMRI 中の計算
健康対照参加者 (HC)。 msTBI患者は、前頭葉系を介して無関心のスクリーニングを受けます。
msTBI22 における無関心症状に対する感度を考慮した行動スケール (FrSBe)4。 N=30 msTBI 患者
臨床的無関心、N=30 人の低無関心患者、N=42 人の HC が採用されます。 「マルチアームバンディット」パラダイム
NIMH の学習と意思決定セクションによって開発されたアルゴリズムは、値の計算を評価するために使用されます 23。
オックスフォード大学のコグニティブによって開発された努力ベースの意思決定パラダイム (「リンゴ タスク」)
Neurology Lab は、報酬を獲得するための参加者の努力意欲を評価するために使用されます 24。 両方のタスクは fMRI 中に実施され、動機付け神経回路の活性化がアッセイされます。
仮説１ａ． 無関心なmsTBI患者は、価値観に基づいた意思決定が損なわれており、
無関心でないmsTBI患者およびHCと比較して、報酬を得ようとする努力への意欲が減少した。
仮説 1b ～ c。 (b) 無関心な msTBI 患者は、非無関心 msTBI 患者と比較して、Bandit 課題中に扁桃体、線条体、vmPFC、および dlPFC の異常な動員を示し、(c) Apples 課題中に異常な線条体、前島、および dACC の動員を示します。 HC。
具体的な目的2-タスクfMRI誘導TMSを使用してHCの動機付け神経回路を正確に調節する。 目的 1 の HC は、断続的シータ バースト TMS を使用した fMRI 誘導神経調節実験を完了します。 TMS 前の fMRI データは、dlPFC または dACC における個別の TMS ターゲットを特定するために使用されます。N=21 人の参加者が dlPFC に対して TMS を受信し、N=21 人が dACC に対して TMS を受信します。 参加者はその後、TMS 後の fMRI スキャンでバンディットとアップルのタスクを実行します。 推論分析では、rTMS 標的部位 (dlPFC 対 dACC) の関数として、値と労力の回路リクルートメントおよび行動タスクのパフォーマンスにおけるテスト前後の変化を対比します。
仮説２ａ． dlPFC および dACC TMS は、それぞれ Bandit および Apple のタスクのパフォーマンスを調整します。
仮説２ｂ． dlPFC TMS は、価値回路全体 (dlPFC、扁桃体、
腹側線条体、および vmPFC) はバンディット タスク中に実行されます。 仮説２ｃ． dACC TMS は TMS 後に増加します
リンゴの課題中の努力回路（前島、背側線条体、およびdACC）の動員。
提案された研究で期待される成果は、感染症を特定し、治療する方法についての理解を深めることです。
msTBIにおける無関心の増加を引き起こす動機付けの神経回路の病理。 この研究は、侵襲的な脳深部刺激アプローチ25とは異なり、fMRI誘導TMSは神経疾患患者の動機付けられた行動を正常化するための低リスクで高報酬の精密医療アプローチを提供できるため、プラスの影響を与えるだろう。
具体的な目的1 - cSDH 排出後の術後神経障害と SD の間の時間的関係を特徴づけます。 私たちの予備データに基づく作業仮説は、一部の被験者では SD と術後の神経学的欠損との間にタイムロックされた関係があるだろうというものです。 SDを使用します
UNM で開発された記録アプローチと標準的な臨床神経学的評価。
具体的な目的2- SD および臨床転帰を対象とした、cSDH 除去後のメマンチンによる NMDA-R 拮抗作用のランダム化試験を実施する実現可能性を評価する。 この目的の作業仮説は、硬膜下留置によりcSDH患者をランダム化することが技術的に可能であるということである。
SDモニタリング用の電極。 SD および臨床に関連するアウトカムを評価することでこれを達成します。
成果の尺度。
具体的な目的3- cSDH 避難後の患者の長期的な認知的および行動的転帰を評価し、
初期の SD 発生との関係。 作業仮説は、cSDH と SD の両方が
認知能力の低下と関連しています。 これを達成するために、神経学的検査と
術後 180 日までの神経精神医学的転帰検査は SD の存在と相関します。
仮説： S脱分極の前兆（SD）は、脳震盪に続く急性行動と脆弱性の期間の重要な根底にあるメカニズムです。
具体的な目的1： 拡散脱分極（SD）が急性の打撃後の行動に寄与するという仮説を検証する。 青年期の脳震盪は深刻な懸念であり、発達中の脳によって混乱させられます。 脳震盪（または軽度の外傷性脳損傷）は、頭痛、めまい、吐き気、失見当識および/または認知障害を含むが意識の喪失を必要としない神経機能障害の急性症状によって説明されることがよくあります。 脳震盪の診断と回復に関する現在のガイドラインは、これらの一過性の症状に基づいています。 通常、症状は数時間または数日以内に解消しますが、個人の約20〜30％に、数週間または数か月続く可能性のある症状があります。 青年期は通常、回復に時間がかかります。 ただし、急性症状の根本的なメカニズムとXNUMX番目のヒットの脆弱性はよくわかっていません。 脳の回復と修復を促進するための急性期の脳震盪に対する効果的な治療法が明らかに不足しているため、これは埋めるのに重要なギャップです。
具体的な目的2： 急性損傷段階がXNUMX回目のヒットに対する脆弱性の期間に関連しているという仮説の検証。 繰り返される脳震盪は、持続的な行動の変化、重度の認知障害に関連しており、慢性外傷性脳症（CTE）に関連する脳の病理に関連しています。 損傷後の症状は、以前に脳震盪の病歴がある個人では、しばしば悪化し、より長く持続します。 脳血流（CBF）の変化と代謝機能障害は、脳震盪と長い間関連してきました。 破壊されたCBFと代謝機能障害のこの期間は、XNUMX回目のヒットに対する脆弱性の高まりに関連していると臨床的に想定されています。
長期的な目標： 軽度の脳損傷後の脳の回復を改善するための戦略と治療法の開発を支援します。 目的は、青年期のマウスの損傷に続く神経学的機能障害と脆弱性の期間の根本的なメカニズムを特定することです。 私たちと他の人々は最近、皮質脱分極の大きくゆっくりと伝播する波が閉じた頭蓋骨損傷によって開始され、CBFの長期的な減少（約90分）の原因であるという刺激的な最初の証拠を提供しました。 脳震盪のような症状とXNUMX回目のヒットに対する脆弱性におけるSDの役割は現在不明です。 提案された研究の理論的根拠は、ここで得られた知識が、脳の回復を促進し、非常に一般的でしばしば重度の衰弱型の脳損傷である脳震盪の長期後遺症を制限するために、SDの既知の結果を標的とする新しいアプローチの基礎を提供することです。 。
てんかんに対する応答性神経刺激のラットモデル
具体的な目的1： REMを促進する脳領域を刺激することが、てんかんの誘発モデルにおいて発作の重症度を軽減するのに効果的であるかどうかを判断します。 最近の研究では、被験者が徐波睡眠状態にある場合、実験的刺激がレム睡眠への急速な移行を引き起こす脳領域のネットワークが特定されています16,17。 これらの脳領域のXNUMXつである、ラットのキンドリングモデルの脚橋被蓋核（PPT）のコリン作動性ニューロンをターゲットにして、PPTから視床へのコリン作動性シグナル伝達が皮質の非同期性を誘発する場合に発作のしきい値が高くなるという作業仮説をテストします。
具体的な目的2： PPTの発作前刺激がてんかんの発作の重症度を軽減できるかどうかを判断します
自然発作に関連するモデル。 実世界の発作は予測が難しいことが多いため、この発作ターゲットの翻訳可能性を動機付けるには慢性モデルが必要です。 発作予測コミュニティは、過去18,19年間で、発作および発作を起こしやすい状態の予測において大きな進歩を遂げましたXNUMX。 発作予測の最新技術を慢性部分発作のカイニックモデルに適用して、PPT刺激が予測される発作を防ぐことができるという私の仮説をテストします。
長期的な目標- 神経刺激を受けているてんかん患者の臨床転帰を改善するために、そのような治療が機能する理由のメカニズムの理解を解明することです。 レム睡眠中に全身性発作がほとんど見られないという観察に触発されて13,14、ここでの私の目的は、REM促進脳領域が発作の伝播にどのように影響するかについての理解を深めることです。 私の以前の研究では、入力が皮質の非同期性の背景に到達すると、皮質ニューロンは海馬の出力にあまり反応しないことがわかりました15。 レム睡眠中、脳の多くはこの非同期レジームで動作し、抗けいれん状態を促進する可能性があります。 私の中心的な仮説は、REMを促進する脳領域を実験的に調節することで発作を予防できるというものです。 神経刺激が発作の広がりを防ぐ理由について回路レベルの理解を深めることにより、この研究は
皮質非同期性の生成を抗けいれん刺激プロトコルのバイオマーカーとしてテストできる、難治性てんかんの新しい治療法。
腸と脳の軸 高齢者における新型コロナウイルス感染症後急性症候群の病因。
このプロジェクトでは、急性期およびその後の急性期後の両方の新型コロナウイルスに対して特に脆弱である高齢者における最初の新型コロナウイルス感染症感染後、長期にわたって持続することが多い神経認知症状の発生における神経炎症の役割を調査する予定です。症候群（PACS）。 そのために、ミクログリアの活性化に敏感な可能性がある、新規かつ革新的な拡散強調磁気共鳴分光法 (DW-MRS) シーケンスを利用します。 さらに、腸脳軸に沿った PACS の間接モデルを介して、その主要な構成要素すべてを系統的に評価し、このような持続的なミクログリア活性化の病因を解明します。 私たちは、腸管や腸管を介して間接的にPACSの神経認知症状を治療する道を明らかにする可能性があるため、潜在的に高い臨床効果をもたらし、このハイリスク・ハイリターンの学際的プロジェクトを完了まで遂行するために、複数の分野にわたる有能な専門家チームを編成しました。全身経路。 この研究を通じて、私たちは学外での応用を強化するためのパイロットデータを取得したいと考えています。
具体的な目的 1- DW-MRS を使用して、高齢者の神経 PACS 神経炎症を定量化し、認知におけるその役割を評価します。
具体的な目的 2- 高齢者の神経炎症を促進する内毒素、腸、脳血管のメカニズムを定量化します。
EEG記録と匿名化されたデータのパイロットデータベースの作成 内部紹介された患者の医療記録 UNMH総合てんかんセンター内
患者間比較のためのデータを一元化することで、臨床医は臨床的に期待されるものの標準分布を確立できるようになり、個々の治療結果が頭皮および/または頭蓋内EEGからアプリオリに予測できるかどうかを確認するための遡及的なデータマイニングを強化できる可能性があります。 このようなデータベースを作成する際の中心的な課題は、保護された医療情報のセキュリティとプライバシーを確保するために電子医療記録を匿名化することにあります。 自然言語処理アルゴリズムの最近の進歩により、大規模な匿名化が管理可能なタスクになりました。 これらのツールを使用して、提案された研究では、UNMH 総合てんかんセンターで記録された EEG 信号の大規模なデータベースを活用して、神経バイオマーカーと最終的な治療結果の関連付け、発作開始局在化の改良、および発作検出および発作検出の開発に適した公開データセットを作成します。予測アルゴリズム。
パイロット提案は XNUMX つの段階で完了します。
具体的な目的 1- リスク管理フレームワークの開発と承認。
具体的な目的 2- EEG データをオープンソース データ形式にエクスポートします。
具体的な目的 3- 自然言語臨床レポートの自動匿名化とエクスポート。
具体的な目的 4- 検索可能な MySQL データベースの作成。
具体的な目的 1- Qβ VLP ベースによって誘発される抗体の特異性と親和性に対するブーストの影響
オキシコドンワクチン。 我々は、ブースト（XNUMX回目の免疫化）により特異性が高まり、
Qβ VLPベースのオピオイドワクチンによって誘発される抗体の結合親和性。 ここでは、これを直接テストします。
Qβ VLP ベースのオピオイド ワクチンを 1 回または 2 回投与して免疫したマウスの抗体を比較します。 これらのマウスからの抗体は、他のオピオイドや薬物ではなく、同族オピオイドに対する特異性と、同族オピオイドへの結合の強さについて評価されます。
具体的な目的 2- Qβ VLP ベースの免疫後の粘膜抗体反応の調査
オキシコドンワクチン。 以前の研究では、Qβ VLP ベースのワクチンが粘膜抗体を誘発できることが示されています。
反応。 粘膜はオピオイドワクチンにとって重要である可能性がある。
オピオイド（吸入、経口摂取など）が一般的です。 Qβ VLPベースのオピオイドワクチンによって誘発される粘膜抗体反応を試験するために、マウスに免疫を与え、血液とともに鼻洗浄液を採取します。 これらは、ELISA を使用して抗体力価とアイソタイプについて評価されます。
具体的な目的 3- マウスでの有効性研究。 この目的では、オピオイド誘発性の抗侵害受容およびオピオイドの過剰摂取に対するワクチンの有効性をテストします。 我々は、テールフリックアッセイおよびホットプレートアッセイを使用して、Qβ VLP ベースのオピオイドワクチンの薬剤誘発性抗侵害受容を防ぐ能力を調査します。 同じマウスを使用して、オピオイドによる致死攻撃に対する防御を調査します。
影響- この研究の終了時には、マウスにおける当社のワクチンの有効性に関する重要な情報が得られるとともに、当社のワクチンの免疫原性についてより完全な理解が得られ、重点的に取り組むNIH R01助成金申請をサポートする重要な予備データと実現可能性データが提供されることになります。ワクチン製剤の改良と薬物探索行動モデルでのワクチンのテストについて。
具体的な目的 1- N-メチル PP による内因性 ZnPP 形成のブロックが改善するかどうかを実証する
神経学的結果。 我々は、ICH の後に生成された内在性 ZnPP がフェロケラターゼの触媒作用、つまり N-メチル PP によるフェロケラターゼの阻害により脳損傷が減少し、長期的な行動結果が改善されると考えたという仮説を検証します。
具体的な目的 2- ベムラフェニブが ZnPP 形成と脳損傷を軽減できるかどうかを実証します。
FDA 承認のプロテインキナーゼ阻害剤によるフェロケラターゼの阻害という仮説を検証します。
ベムラフェニブは、ZnPP 生成をブロックすることにより、ICH 誘発性の脳損傷を軽減できます。
これら XNUMX つの特定の目的に取り組むことで、我々のアプローチが ZnPP を薬理学的に阻害することが期待されます。
誘発された脳損傷により、将来の治療法の開発と改良が可能になる可能性があります。
さらに、このプロジェクトの計画された実験は、再提出に必要なデータを提供します。
私たちの RO1 提案は「出血性脳卒中における内因性亜鉛プロトポルフィリン形成と脳損傷」と題されており、特に審査員からの懸念に対処し、助成金を獲得する機会を増やすことになります。
具体的な目的：目的1： 前頭前野内のナイーブラットにおけるニューロン樹状突起の形態と脊椎密度を特徴づける。 包括的な目標は、PAE + PIに続いて前頭前野内で発生する変化を評価することです。 したがって、正常な発達の特徴づけが行われなければなりません。 生後28日目（P28）とP100に、ナイーブな前頭前野を解剖し、FD Rapid Golgi Stain Kitで染色し、ライカ顕微鏡を使用して高倍率のzスタック画像を取得し、IMARISソフトウェアで分析します。 IMARIS Filament Tracerを使用して28次元再構成を実行し、プロセスの全長、終点の数、分岐点の数を計算します。 さらに、IMARISソフトウェアを使用して、デジタル化された各セルに対して自動化されたショール分析が実行されます。 P100で発達中の前頭前野は、成熟中に発生する樹状突起の樹状突起形成、グリア細胞増殖、シナプス形成の期間のために、密で複雑な構造を持つと仮定します。 PXNUMXで、ナイーブラットは剪定と成熟の後に棘密度が減少すると仮定します。
目的2： ニューロンの樹状突起の形態と脊椎密度が、PAEまたはPI単独と比較して、PAE + PI後の前頭前野で変化することをテストします。 前頭前野は非常に可塑性があり、さまざまな薬物にさらされるとシナプスが変化する可能性があります。 PAE + PI後の樹状突起の長さと複雑さ、および脊椎密度への影響は不明です。 以前の研究では、早産児の皮質組織は満期産児と比較して成熟度が低いことが示されていますが、P100では、PAEとPIが個別に樹状突起の長さと複雑さを減少させ、脊椎密度を減少させると仮定します。 PAE + PIを組み合わせると、前頭前野が成熟を大幅に遅らせるという独特の特徴が現れると予想されます。 収集されるパラメーターには、プロセスの全長、終点の数、および分岐点の数が含まれます。 自動化されたショール分析は、IMARISソフトウェアを利用して実行されます。
一緒に、これらの研究は、神経発達の臨界期を通して構造的、拡散および機能的な脳の異常を調べ、PAE + PIに特有の損傷への重要な翻訳の手がかりを提供し、内の治療法および治療法の開発を支援する診断臨床バイオマーカーを容易にしますこの脆弱な患者集団。
具体的な目的1：治療によって誘発される言語能力の改善を測定する。
参加者は、補助的な脳刺激に続いて、より大きく、より長く続く利益とともに、改善された命名と言語の使用（すなわち、物語の能力、自信）を示すと仮定します。
具体的な目的2：接続性を測定し、失語症治療の前後のバランスを取ります。
私たちの作業仮説は、失語症治療後に、半球内および半球間接続の増加（安静時fMRIで測定）およびより正規化された半球間バランス（定量的EEGで測定）が観察され、補助脳刺激後の変化がより大きく、より長く続くというものです。 。
具体的な目的3：言語の結果と脳のダイナミクスの変化（接続性やバランスなど）との関係を調べます。
言語能力のより大きな向上は、脳のダイナミクスのより大きな適応変化に関連すると仮定します。
具体的な目的1： 限局性脳虚血のマウスモデルにおけるhPSNの皮質内移植後の機能回復の時間経過と大きさはどれくらいですか？ 虚血性損傷の限局性光血栓モデルにおけるhPSNS移植後の行動回復の速度と時間経過を確立します。 hPSNは、虚血性損傷のXNUMX週間後に移植され、行動および解剖学的回復は、複数の運動、感覚、および免疫化学的検査を使用して評価されます。
具体的な目的2： 移植されたhPSNの活性化の増加によって行動の回復は促進されますか？ ハンネルロドプシン-2を介したhPSNの個体発生的刺激は、発生率または拡大損傷かどうかをテストするために使用されます。 hPSNは、虚血性損傷のXNUMX週間後に移植され、行動および解剖学的回復は、複数の運動、感覚、および免疫化学的検査を使用して評価されます。
具体的な目的2： 移植されたhPSNの活性化の増加によって行動の回復は促進されますか？ ハンネルロドプシン-2を介したhPSNの個体発生刺激を使用して、移植細胞の慢性的な断続的な脱分極によって行動回復の速度または大きさが増強されるかどうかをテストします。
具体的な目的3： 移植されたhPSNは、宿主から生理学的に関連する求心性神経支配を受けますか？ 末梢感覚刺激中に移植されたニューロンの生体内多電極記録を使用して、hPSNがシミュレーション中に変化したスパイク動作を表示するかどうかを判断します。これは通常、内因性皮質回路を活性化します。
具体的な目的1： 外傷性脳損傷後の神経学的回復の改善におけるtDCSの時間と極性依存性の有効性を評価すること。 これらの実験は、TBIのXNUMX週間後とXNUMX週間後に始まる刺激が運動機能と認知機能を改善するという仮説を検証します。 確立されたマウスTBIモデル（制御された皮質衝撃）を使用して、損傷後XNUMXか月およびXNUMXか月の行動結果に対するTBIのXNUMX週間後またはXNUMX週間後から適用される異なる極性の反復tDCS刺激の影響を評価します。
具体的な目的2： tDCSが外傷性脳損傷後の内因性神経幹細胞の移動と分化を促進するかどうかを判断すること。 これらの実験は、反復tDCSが限局性損傷の領域への内因性NSCの動員を調節するという仮説を検証します。 マウスは刺激後の複数の時点で犠牲にされ、神経幹由来細胞の数と表現型は脳切片の立体分析によって特定されます。
具体的な目的3： tDCSが外傷性脳損傷からの回復中に局所および微小血管の流れの長期的な変調を誘発するかどうかを決定すること。 これらの実験は、反復tDCSが梗塞周辺領域の神経血管カップリングを調節できるという仮説を検証します。 レーザースペックルコントラストイメージングとXNUMX光子イメージングを使用して、それぞれ局所的および微小血管の流れの変化を特定し、回復期間中の刺激の効果を評価します。
具体的な目的1： 機能的EEG異常（シータバンド位相同期）が半急性損傷段階での認知制御の一般的な障害の根底にあるかどうかを調査すること。
仮説1： 認知制御中のシータバンド位相同期は、mmTBIの半急性期に減少し、認知制御の複数の測定値（精度や応答時間など）全体の機能不全のパフォーマンスと相関します。
仮説2： 機能的EEG異常は、DTIによって評価された白質病変の程度に関連し、白質異常を機能的結果と関連付けます。
具体的な目的2： 機能的なEEG活動が損傷後の回復を予測するかどうかを調査すること。
仮説1： 認知制御中のシータバンド位相同期の回復は、損傷後4か月でのより良い認知制御の回復を予測し、回復のバイオマーカーを提供します。
仮説2： シータバンド位相同期の機能的測定は、構造病理学のより伝統的な測定の予測力に加えて、認知制御の回復の程度を予測します。
仮説3： これらの予測尺度に基づく新しいパターン分類手法は、対照と比較して患者を分類し、回復を予測するための個別の予後尺度（構造的、機能的、行動的）の独立した寄与を定義するための高い感度を示します。
具体的な目的1： mmTBIの高次機能障害のtDCS。 この目的での実験は、mmTBIの患者において、3日間の連続した平日の認知トレーニングと同時に左前頭前野陽極tDCSが、偽の刺激と比較して実行機能の大幅な改善をもたらすという仮説を検証します。 mmTBIの2か月からXNUMX年後に認知障害のある患者は、地元の救急科と脳損傷クリニックから募集されます。
目的1.1： tDCSは、応答抑制、セットシフト、および作業記憶のコンピューターベースの認知トレーニングタスクとペアになります。 実行機能は、刺激の前、直後、およびXNUMXか月後にNIHExaminerバッターで測定されます。
目的1.2： 心的外傷後症状の軽減と生活の質の改善の持続性は、XNUMXか月とXNUMX年の電話インタビューを介してCommon DataElements機器で評価されます。
目的1.3： 損傷重症度、病前の知性および心的外傷後症状の負担を含むtDCS応答の臨床予測因子は、線形混合モデル分析で決定されます。
具体的な目的2： mmTBIの抑うつ症状に対するtDCS。 この目的の実験では、mmTBI患者の左前頭前野陽極tDCSが、偽刺激と比較して抑うつ症状を大幅に軽減するという仮説を検証します。
目標2.1：患者は、刺激プロトコルの前、直後、およびXNUMXか月後に、NIH共通データ要素からの自己報告機器および臨床医が管理するスケールを介してうつ病の症状について評価されます。
目的2.2： 抗うつ薬の効果の持続性は、6か月とXNUMX年の電話インタビューで評価されます。
目的2.3： 傷害の重症度、病前の知能、症状の負担などのtDCS反応の臨床的予測因子が決定されます。 これらの目的の達成は、慢性および衰弱性のTBI関連症状の治療に多大な臨床的影響を及ぼし、重要な臨床問題に使用される効果的で安全なツールとしてtDCSを確立します。 将来の研究では、この手法を改良して、さまざまなTBI集団、および他の同様の神経精神障害に拡張することができます。
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フェーズIのClinicalCoreによってサポートされるCoBRE以外の資金による研究プロジェクト（Jr. PIまたはパイロットプロジェクトは含まれません）
