ブリッグマン研究室では、神経発達障害と神経精神疾患が、生活の質を低下させる不適応行動の変化にどのようにつながるかを研究し、これらの欠陥を救済して結果を改善することを目指しています。
従来、げっ歯類を用いた研究では、その強み（穴掘り、嗅覚、ナビゲーション）に焦点を当てた行動が用いられてきました。これらのアプローチは豊富なデータをもたらしてきましたが、人間の認知機能を測定する方法とは大きく異なります。当研究室の主要な目標は、臨床データとより直接的に比較できる行動結果を調査するための新しいアッセイを開発し、検証することです。2001年から、私はタッチスクリーンを用いた学習、記憶、および実行制御行動のスクリーニングのための課題の開発と改良に取り組んできました。この研究は、実行機能研究におけるマウスの有用性を確立し、ハイスループットスクリーニングのためのタッチスクリーンオペラントパラダイムの普及につながりました。過去10年間、当研究室では、これらの課題中に皮質ニューロンの活動と局所電場電位をin vivoで記録し、異なる脳領域が特定の行動をどのように媒介するかをより深く理解することに取り組んできました。最近では、げっ歯類と人間の両方における特定の行動に関連する神経活動を比較し、治療標的開発におけるげっ歯類の行動データの有用性を検証する多大学共同研究に参加しています。
アルコールが皮質機能およびそれを支える実行制御プロセスに及ぼす影響は、これらの重要なプロセスの喪失が生活の質の著しい低下につながる可能性があるため、重要な問題です。発達期または成人期の曝露が空間課題、そして程度は低いもののオペラント課題に及ぼす影響は十分に文書化されていますが、曝露後の回路レベルの変化を解析するために神経機能のオンライン測定を使用した研究はほとんどありません。ブリッグマン研究室は、生体内記録技術を利用して、より中程度の出生前曝露でさえ、行動の柔軟性を損ない、皮質の発火と動員を変化させるのに十分であることを示しました。さらに、PAEは行動の柔軟性に必要な皮質線条体協調を調節不全にしました。最近、PAEは、成人初期までEtOHを断っているにもかかわらず、再発行動と視空間弁別も変化させることを示しました。興味深いことに、幼少期の環境がこれらのモデルの結果を大きく変化させる可能性があることも示しました。
大脳皮質、海馬、線条体における特定のNMDARサブタイプの喪失は、学習とシナプス可塑性の両方を変化させる可能性がある。ホームズ研究室で行われた基礎研究に基づき、私の研究室では、前脳全体および条件付きノックアウトモデルと薬理学的不活性化を用いて、GluN2AおよびGluN2B含有NMDARの役割を調査してきた。我々は、脳全体でのGluN2Aの喪失が、単純な学習とセットシフト課題における柔軟性を損なうことを示した。さらに、大脳皮質と海馬におけるGluN2Bの喪失は、弁別学習は維持するものの、適切なルールを学習し、それらのルールを新しい問題に適用する能力を損なうことを示した。より最近の研究では、GluN2Bノックアウトマウスと行動中の生体内記録を組み合わせることで、サブユニットの喪失が大脳皮質と線条体の活動、およびそれらの領域間のコミュニケーション方法の両方を変化させることを示した。胎児期のアルコール曝露のような発達障害がNMDARサブユニットの発現を変化させるという研究結果を踏まえ、我々は現在、この発現が効率的な学習や状況転換を媒介する可能性があるかどうかを調査している。
実行機能の障害は、多くの神経精神疾患に共通する特徴です。実際、認知機能障害は、陰性症状や陽性症状よりも、統合失調症患者の生活の質に大きな悪影響を与える可能性があります。統合失調症の前臨床モデルでは、特定のシステムの喪失が翻訳課題における行動障害につながることが示されています。以前、私は、前脳におけるGABA作動性機能の喪失が注意を変化させ、逆転学習を障害するのに十分である一方、慢性フェンシクリジンは社会的調査の指標を変化させるものの、学習と逆転には影響を与えないことを示しました。最近、ブリッグマン研究室は、ニューメキシコ大学のメリオス研究室と共同で、前頭皮質で発現する神経細胞に豊富に存在するcircRNAであるcircHomer1aのノックダウンが、タッチスクリーン視覚弁別課題における逆転を障害するのに十分であることを示しました。重要なことに、メリオス研究室は、統合失調症および双極性障害患者の死後前頭前皮質組織サンプルにおいて、 circHomer1aが有意に減少していることも明らかにした。現在進行中の共同研究では、環状マイクロRNAの変化がどのように行動障害を引き起こすのか、そのメカニズムが解明されつつある。