処方オピオイド乱用という前例のない公衆衛生上の危機が、現在米国を地域的にも全国的にも襲っています。この公衆衛生上の危機に関連する根本的な原因は大部分が推測の域を出ませんが、考えられる要因の1つは、過去10年間における慢性疼痛に対する処方オピオイド治療の劇的な増加です。前臨床研究では、オピオイドが疼痛に悪影響を及ぼすだけでなく、慢性疼痛は神経細胞に直接作用しない非オピオイド薬によって標的にすることができ、それによって依存リスクが軽減されることが説得力をもって支持されています。中枢神経系（CNS）への免疫細胞の輸送と、CNS内の免疫様グリア細胞（アストロサイトやミクログリアなど）は、不適切な神経免疫活性化による急性から慢性疼痛問題の発生と維持に必要です。CNSに存在する免疫受容体の1つに、インターロイキン-1β（IL-1β）などの炎症性サイトカインの放出を誘導することが知られているToll様受容体4（TLR4）があります。 TLR4-IL-1β経路を阻害する非オピオイド化合物は、オピオイド薬よりもはるかに優れた治療効果をもたらす可能性があります。私の研究室の目標の一つは、IL-1βなどの炎症性サイトカインの抑制をもたらす内因性抗炎症メカニズムを利用する非オピオイド薬を特定し、依存性副作用の可能性がないまま、慢性疼痛を治療する新しいアプローチを提供することです。私の研究室では、いくつかの新規化合物やFDA承認化合物の試験に加え、ニューメキシコ大学分子創薬センター（http://unmcmd.health.unm.edu）と緊密に連携し、オピオイド関連の副作用を回避できる可能性のある新しい疼痛治療薬を特定し、試験しています。
妊娠中のアルコールへの曝露は、胎児性アルコールスペクトラム障害（FASD）と呼ばれる一連の認知障害や行動障害を含む軽度から重度の障害を引き起こす可能性があり、米国の一部の地域では有病率が約4.8％となっています。 中枢神経系（CNS）発達中のアルコール曝露が神経免疫機能の細胞および分子プログラミングに悪影響を与えることを強く示唆する証拠が増えている。 出生前アルコール曝露（PAE）の動物モデルでは、脳の免疫シグナル伝達分子である炎症誘発性サイトカインであるインターロイキン-1（IL-1β）、腫瘍壊死因子α（TNF-）、およびケモカインCCL2の発現が大幅に上昇しています。 。 FASDの小児に観察される触覚過敏などの感覚異常の証拠は心理社会的要因の結果であると考えられていますが、根本的な原因には神経学的機能障害が含まれる可能性があります。 実際、PAEの動物モデルは、脊髄の異常なニューロン活動によって媒介されるよく知られた病理学的感覚状態である、軽い接触に対する敏感性の亢進を明らかにしている。 臨床的には、接触過敏症は慢性疼痛患者におけるアロディニアとして知られており、アロディニアの動物モデルでは、IL-1β、TNF-、および CCL2 によって脊髄で疼痛ニューロンの病理学的活性化が起こることが示されています。 グリア細胞 (アストロ サイトおよびミクログリア) は、これらの炎症誘発性サイトカインの主要な生産者です。 したがって、アロディニアと PAE の動物モデルは、驚くべき神経免疫の重複を明らかにします。 この研究の目的は、成人の神経障害に対する感受性を高める、PAE 子孫の神経免疫適応において重要な役割を果たすニューロン以外の脊髄細胞の種類を同定することです。 この結果は、PAEによる異常なPNS-およびCNS-免疫相互作用の発生起源を理解するための新たな知識を提供し、神経因性疼痛などの成人発症疾患に対する感受性を明らかにするであろう。
私の研究室は、ニューメキシコ州アルコール研究センター（NMARC ）と緊密に連携し、FASD関連の中枢神経系疾患の根底にある神経生物学的メカニズムを解明し、その知識を活用してFASD患者に対するより効果的な介入方法を開発しています。
3. 出生前アルコール曝露におけるグルココルチコイド耐性のメカニズム
胎児期アルコール曝露（PAE）によって影響を受ける生理学的プロセスの多くは、グルココルチコイドによって調節されています。グルココルチコイド抵抗性（すなわち、グルココルチコイドの作用に対する感受性の低下）およびグルココルチコイド受容体不感受性は、さまざまな慢性疾患と関連しており、その多くは免疫機能に関連しているだけでなく、PAEとも関連しています。本研究の焦点は、PAEが、ストレス条件下での視床下部-下垂体軸の調節異常および脳内炎症性サイトカインの増加と抗炎症性サイトカインの減少として現れるグルココルチコイド受容体不感受性を引き起こすかどうか、また、幼少期の正常なストレスおよび免疫応答の発達的変化が観察可能かどうか、そしてこれらの変化が成人期まで持続するかどうかを明らかにすることです。私の研究室の研究目標は、中枢神経系の発達中にグルココルチコイド感受性のプログラミングの変化の根底にある分子メカニズムを特定し、それが成人期まで持続するかどうかを明らかにすることです。この情報は、PAEがグルココルチコイド受容体の感受性および神経免疫シグナル伝達分子の反応に及ぼす影響を逆転または軽減する標的介入法の開発に活用されます。これらの目標を達成するため、私の研究室はニューメキシコアルコール研究センター（NMARC ）と共同研究を行っています。