専門分野

パピローマウイルス(PV)は、皮膚や粘膜の多くの良性および悪性腫瘍の病因です。 良性の疣贅には、一般的、足底、肛門、生殖器、呼吸器の疣贅(または乳頭腫)が含まれます。 悪性腫瘍には、陰茎がん、肛門がん、子宮頸がん、腺がんなどの肛門性器がん、中咽頭がんの割合の増加、および特定の非黒色腫皮膚悪性腫瘍が含まれます。

私の研究室での研究の焦点は、PVの分化に依存する複製サイクル(図1)と、複製サイクルが中断されて悪性腫瘍に進行するメカニズムにあります。 私たちのグループは主にヒトパピローマウイルス(HPV)に焦点を当てていますが、モデルシステムとしてアカゲザルとマウスパピローマウイルスも研究しています。 実験室でのウイルス複製をサポートするために、器官型(ラフト)組織培養システムを使用して分化中の上皮を培養します。

HPV感染と癌に関する2つの研究分野に特に関心があります。(i)ビリオンの取り込みにつながる宿主ケラチノサイトとのウイルス相互作用の分子特異性を調査する(図XNUMX)。 (ii)宿主範囲および組織向性が示されるウイルス感染の段階を特定し、ウイルス持続性の確立を許可または拒否する。 (iii)上皮生物学および癌の進行をよりよく理解するために、HPV腫瘍性タンパク質の発現が調節されるメカニズムを定義する。

図

図1.完全なパピローマウイルス複製サイクルには、上皮の層化と分化が必要です。 示されているウイルス感染の1つの標準的なステップは、番号が付けられています:2-アタッチメント、3-エントリー、4-ゲノム複製、5-アセンブリ、3-リリース。 PV複製は上皮分化に依存しているため、ウイルスゲノム複製(ステップ3)は3つの異なる段階(ステップ10i、ii、ii)で発生します。 これらには以下が含まれます:(50i)入ってくるウイルスゲノムが核あたり3-2コピーに複製されるゲノム確立。 (3ii)ウイルスゲノムが細胞DNAで複製され、有糸分裂染色体へのE2019連鎖によって媒介される娘細胞に分割される維持。 (XNUMXiii)子孫ビリオンの集合に備えた上部基底上細胞層での増幅。 vDNA複製のこれらのXNUMXつのフェーズ、および初期および後期のウイルス遺伝子発現は、生産的に感染した上皮で時間的および空間的に分離されます(Young et al.XNUMXから変更)。 BioRenderで作成された画像。

図

図2.ビリオンがDCCに関連している動的な創傷微小環境におけるHPV細胞外相互作用の提案されたモデル。 (NS)。 HPVがない場合に発生する自然なプロセス。 上皮細胞の基底端は、コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、およびラミニンからなるECMに接触します。 LN332は、基底細胞上のSdc1、CD151テトラスパニン、およびa6b4インテグリンと相互作用して、ヘミデスモソームと呼ばれるECM /基底膜への細胞固定を提供します。 (i。)フューリンのようなプロタンパク質コンベルターゼは、MMPおよびADAMシェダーゼ(ii)を活性化し、Sdc1およびSdc4を含むHSPGの膜結合GFおよびタンパク質外部ドメインの放出または「脱落」を触媒します(点線の矢印。(iii。 )原形質膜およびECMのHSPGは、可溶性GFおよびその他の生物活性分子の局所デポーとして機能します。(iv。)GFおよびHSPGを含む可溶性複合体は、ヘパラナーゼおよびLN332のタンパク質分解プロセシングによって遊離されます。(v。)可溶性GF複合体はGFRに結合します。 EGFRを介したSrcシグナル伝達はA2tを活性化して原形質膜表面に輸送します。A2tとCD151はEGFRエンドサイトーシスを調節します。(B)存在する場合、HPVはGFによるHSPG装飾の通常のプロセスとそれらのGFからの放出を乗っ取ります。 HPV粒子とHSとの相互作用により、KLK8はL1を切断し、フューリンはL2を処理し、HSPGおよびGFに結合したHPVのシェダーゼ媒介放出を促進します。 ウイルスと受容体複合体との相互作用を促進する(v)。 (vi。)HPVビリオンは、創傷内の可溶性HS-GF複合体と結合する可能性があり、in vivoでも、受容体複合体を動員するシグナル伝達を誘導する能力を備えた創傷環境に到達する可能性があります。 BioRenderで作成された画像。 Ozbun2019から。

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実績と賞

特許

米国特許第6,110,663号:パピローマウイルスに対する感受性を検出、力価測定、および決定するための方法。

米国特許第7,285,386号:HPV誘発癌のモデルとしてのRhPV。 

米国特許第11,045,519号:アルギニーに富むポリペプチド組成物およびその使用方法

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